Seit Studententagen politisch aktiv gründete Kretschmann 1979 mit anderen die Grünen in Baden-Württemberg. Ein Jahr später wurde Winfried Kretschmann Mitglied der ersten grünen Fraktion im baden-württembergischen Landtag. Der hessische Umweltminister Joschka Fischer holte ihn 1986 als Grundsatzreferent ins erste grüne Umweltministerium. Nach zwei Jahren in Wiesbaden kehrte er 1988 in den baden-württembergischen Landtag zurück, dem er seither mit einer Unterbrechung angehört. 2002 wurde Kretschmann zum Fraktionsvorsitzenden seiner Partei gewählt und blieb dies bis 2011.
Mit 95 von 152 Stimmen wählte der Landtag Winfried Kretschmann am 12. Mai 2021 zum dritten Mal zum Ministerpräsidenten von Baden-Württemberg. Davor war Kretschmann am 12. Mai 2011 und 12. Mai 2016 zum Regierungschef gewählt worden.
Von November 2012 bis Oktober 2013 war Winfried Kretschmann Präsident des Bundesrates. Von Oktober 2013 bis September 2014 war er Vorsitzender der Ministerpräsidentenkonferenz.
Kretschmann ist seit 1975 mit seiner Frau Gerlinde verheiratet. Gemeinsam haben sie drei erwachsene Kinder. Am besten zur Ruhe kommt der Hobby-Handwerker bei Arbeiten an seinem Haus und im Garten oder beim Wandern auf der Schwäbischen Alb.